来源：中国医药报 196期(总第3307期)

   近年来，世界生物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业，我国在基因治疗、基因重组疫苗等领域已经走在前列。然而，在此我们并不是要为生物制药产业的突飞猛进高歌一曲，而是要通过专业人士的客观分析，对我国生物制药产业中存在的若干问题“揭短”。“知不足而奋进，弥差距惟自强”。相信通过以下客观分析，有助于关注我国生物制药产业发展的专业人士和广大读者更加清晰地认识我国与生物制药强国之间存在的差距，明确限制我国生物制药发展最主要的“瓶颈”，进而对树立科学发展生物制药产业的思路，推进生物制药产业核心技术的自主创新，产生积极的作用。

■发展虽快　实力仍弱——我国生物制药产业处于成长初期

   2005年和2006年《中国生物技术产业发展报告》显示，我国生物制药产业经过了近20年的发展，目前已有生物制药企业400余家，近两年生物技术药物的年销售收入在240多亿元人民币以上（其中包括一部分体外诊断试剂盒的销售额）。综观我国生物制药产业在这些年来取得的成绩与存在的问题，主要表现在以下方面：

▲生物制药起步不晚

   我国在20世纪80年代中期就已经着手研制白介素-2（IL-2）、干扰素-α（IN-α），粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、生长激素（GH）等生物技术药物。这几种生物制品在20世纪90年代中期获准上市，稍微落后于美国，几乎与欧洲同步。

▲原核制药水平不低

   我国在用大肠杆菌等原核表达系统生产生物技术药物方面有着比较完善的研究、开发和生产技术，从基因重组技术、大规模发酵技术到规模化蛋白质制备技术，以及生物制品质量控制和药物评价等方面，与欧美等发达国家相比，并没有太大的差距。事实上，美国等国家用大肠杆菌表达系统生产的主要生物技术药物，如IL-2、INF-α、G-CSF、GH、重组胰岛素等，在我国都已大规模生产和用于临床治疗，有些用大肠杆菌表达的产品，如基因重组人表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、重组链激酶（rSK）、重组血管内皮抑素等，都是在美国仍未获准上市而在我国已经批准上市的产品。

▲某些领域有所突破

   我国在基因治疗、细菌性基因重组疫苗等研究开发领域已经走在前列。2004年我国批准了全球第一个基因治疗药物——重组人p53腺病毒注射液，这标志着一直处于研究开发炙手可热、临床应用低迷和困惑状态的基因治疗正式“登堂入室”，成为一种全新的服务人类健康的治疗方法。2005年，我国还批准了第二种基因治疗产品——重组人5型腺病毒注射液（H101），其用于头颈部肿瘤治疗。此外，我国自主研发的基因工程痢疾疫苗和霍乱疫苗，也是全球同种产品中最早批准上市的生物技术药物。截至2006年4月，国家食品药品监督管理局（SFDA）共批准了35种重组蛋白、治疗性抗体或基因治疗产品上市。

▲生物制药所占比重不高

   然而，目前我国生物制药产业在整个制药产业中所占的比重还不高，约为7.36%，而全球生物制药业（只包括用于体内治疗的基因工程和抗体工程产品）的销售额已占整个制药行业销售额的10%。并且我国生物制药企业规模较小，实力偏弱。虽然我国的生物制药公司已超过400家，但大部分为研发型公司，产值过亿元的生物制药企业仅有几家。

▲产品没有明显优势

   欧美发达国家制药业50%以上的销售收入来自所谓的年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物，而仅生物制药领域就有22个“重磅炸弹”。如果以年销售额超过10亿元人民币作为衡量我国药物“重磅炸弹”的标准，那么到目前为止，我国只有天津天士力集团生产的中药复方丹参滴丸达到这一标准。由此可见，我国整个制药产业的实力偏弱，产品小而散，而生物制药产业更是没有一个在技术和市场上有明显优势的产品，十几年前开发的INF-α、IL-2、G-CSF、EPO等仍然是我国生物技术药物中销售额最高的主要品种。由于普遍缺乏核心技术，我国生物制药产业还处于低水平重复建设阶段。

■为何我国生物制药与欧美的差距在拉大——研发走向与国际“主流”渐行渐远

   近年来，我国生物制药产业与欧美相比，差距不是越来越小，而是拉得更远了！分析目前国内外生物技术药物的研发现状不难发现，我国并没有抓住国际生物制药的“主流”，甚至与“主流”有渐行渐远的倾向，这也在一定程度上反映了我国生物制药产业的未来走向，因此非常令人担忧。

▲我国生物制药研发偏离“主流”

   目前，欧美国家哺乳动物细胞表达的产品占60%～70%，市场份额占65%～70%以上，并且这个比例在迅速扩大。2004年全球销售额最高的10个生物技术药物中，哺乳动物细胞表达的产品占8个。而我国已批准上市的生物技术药物中只有促红细胞生长因子（EPO）、中国仓鼠卵巢细胞（CHO）表达的乙肝疫苗、p53重组腺病毒注射液、抗EGFR人源化单抗等为哺乳动物细胞表达的产品。它们在我国生物制药市场所占份额小于10%，处于非常次要的地位。而且，在在研产品中只有尿激酶原、凝血因子（还处于临床前研究）和几个进口产品为CHO表达的产品，与欧美的以CHO细胞为代表的哺乳动物细胞表达产品占绝对优势形成了鲜明对比。

   中和某些细胞因子的拮抗剂由于不良反应小、疗效好等突出优点，成为欧美国家新药研发的热点。例如，美国FDA批准了3种中和TNF-α的抗体类药物，嵌合抗体英利昔单抗（infliximab，Remicade）、受体-Fc融合蛋白依那西普(etanercept，Enbrel)和人源抗体阿达木单抗(adalimumab，Humira)，前两种产品的年销售额均超过20亿美元，还有多种TNF-α拮抗剂处于临床研究中。而我国拮抗剂类药物的研究开发非常有限，以大肠杆菌表达的细胞因子类产品却轰轰烈烈。这种过多重复研发低分子量、结构简单的蛋白药物，而基本放弃高分子量、结构复杂的蛋白质的表达和生产的做法，严重背离了生物制药发展的主流，将对我国生物制药的未来带来危害。

   基因重组治疗性抗体（包括受体-Fc融合蛋白等抗体样分子）是生物制药领域发展最迅猛的一类产品。近年来，国外批准的治疗性抗体几乎都是基因重组嵌合、人源化或人源抗体，而鼠源抗体的市场份额不到2%。由于鼠源抗体在临床治疗中效果很差，曾一度使治疗性抗体的开发陷入低潮。在鼠源抗体人源化技术出现之后，治疗性抗体的研究与开发开始飞速发展。2004年，英利昔单抗、依那西普、利妥昔单抗的年销售额都超过20亿美元。目前抗体类药物的销售总额已超过150亿美元。预计到2008年，抗体类药物的年销售额将达到200亿美元，占生物技术药物市场的1/3。然而，20世纪90年代我国主要发展抗体片段或鼠源抗体作为治疗性抗体的思路，影响和干扰了治疗性抗体的研发，至今我国还没有一个完全自主研发的人源化基因工程抗体药物上市。

▲"避重就轻”导致技术滞后

   目前，我国不仅基因重组治疗性抗体上游构建技术严重落后于欧美，而且大量生产抗体的动物细胞大规模培养技术仍处于实验室制备技术层面，即便是鼠源单抗，还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的方法生产。这是造成我国生物制药产业与国际发展差距拉大的主要原因之一。

   由于大肠杆菌发酵技术以及产物纯化技术都是相对简单的生物制药生产技术，容易掌握，这些产品的基因及蛋白序列没有专利保护，而生产工艺专利几乎对产品开发没有限制作用，因此我国现有不少大肠杆菌表达的干扰素、白介素、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子等生长因子的生产企业，而他们的生产规模均在几十克/年水平（即实验室规模）。然而，用动物细胞表达的技术门槛高的生物技术药物，在国内则极少有问津者。我国生物制药领域的这种浮躁作风使有限的资源不能被分配到真正有发展、代表生物制药“主流”的以哺乳动物细胞表达的产品的研发与生产上。即使我国批准上市的几个动物细胞表达的产品，如EPO和乙肝疫苗，其生产也还处于初级状态，一些厂家甚至还是用转瓶培养生产。我国有20多家EPO生产商，但没有一家年生产能力达到100克/年这种实验室规模的产量。微克级剂量药物的开发尚困难重重，剂量在克级/人的抗体类药物更无从谈起。

■核心技术自主创新是必由之路

   近年来，我国生物制药领域的基础研究取得了很大成绩，但在生物技术药物的产业化方面进展缓慢。谈到生物制药的创新，人们总是先想到新基因、新靶标、新功能或新药物的发现，而极少想到产业化核心技术的创新。然而，真正构筑产业竞争力的企业，要么是以规模取胜，要么有技术做壁垒。可以说，动物细胞大规模高效培养技术，就是生物制药领域的“Windows”和“CPU”。

▲打造核心技术是硬道理

   许多人认为发现新基因少、没有知识产权是导致我国生物制药产业落后的主要原因，实则不然：综观目前的生物技术药物，除治疗性抗体和第二代产品突变体外，几乎没有一个生物技术药物的基因序列对产品开发有限制作用，这些基因大多数是在20～30年前发现的，有的甚至更早。即便在国外，基因序列和蛋白质序列完全相同的产品，如生长激素、红细胞生成素、凝血因子VIII等，只要使用不同的表达系统和生产技术，都可以获得专利授权，进行生产和销售。

   值得关注的是，2004年，全球70%以上的生物技术药物的销售额都是动物细胞表达产品创造的。用动物细胞表达系统生产重组蛋白药物技术难度大、表达水平低、投资规模大、生产成本高，为何生物制药强国的企业对真核表达系统还趋之若鹜？其中很重要的原因就是他们希望凭借“动物细胞大规模培养”这个在美国也只有极少数公司掌握的技术做壁垒，阻止专利到期后的仿制，遏制潜在竞争对手。化学药物中几乎所有的“重磅炸弹”一旦专利到期，其销售额都会因为大量仿制药物的出现和竞争而急剧下滑，而动物细胞表达的生物技术药物，由于仿制难度大、门槛高，虽然有很多产品的专利已到期，但还没有一个产品因为专利到期导致销售额下降。

▲核心技术无法照搬

   然而，我国生物制药领域对构建动物细胞表达系统存在严重的畏难情绪，很多企业不是不想做，而是无力做，因为我国无论在构建高效表达重组蛋白的动物细胞系等上游生物技术，还是在动物细胞大规模高效培养等下游生物技术领域都乏善可陈。既然动物细胞大规模培养技术卡住了我国生物制药的“喉咙”，我们能否通过“交钥匙”工程，全套引进国外生产技术与设备以达到引进和掌握该生产技术呢？这种做法已被实践证明行不通，就像无论投入多少资金也不可能在中国“克隆”微软和英特尔一样。因为核心技术是高技术产业的生命线。真正有实际应用价值、已用于生物技术药物生产的动物细胞大规模高效培养技术是无法在专利和公开发表的报道中找到的，更无法直接引进。

   退一步讲，即便我国全盘掌握了国外最先进的动物细胞大规模培养技术，仍然面对一系列问题，如许多品种使用剂量大，如何生产；建立一个年产几十至100千克级重组蛋白规模的生产基地，生物反应器的总规模需要5万～10万升，固定资产的投入需要5亿～10亿美元，这么高的投资，我国的制药企业无力承担；目前国外用动物细胞表达系统生产1克重组蛋白的成本约2000～5000美元，由此导致药价昂贵，我国病人将难以承受；我国真核细胞表达系统的表达水平普遍比国外低一个数量级，而动物细胞大规模培养所需的设备、培养基等都是进口的，与微生物发酵生产药物虚高的生产成本截然不同，动物细胞培养生产蛋白的成本，其中水分很小，而在我国生产生物技术药物比在国外生产同种产品成本可能更高。因此，我国在动物细胞大规模高效培养技术领域不仅要赶上国外先进水平，还必须创新和超越，形成有自己特色的生产成本低廉的动物细胞大规模培养技术。

▲自主创新有望实现

   我国在生物技术药物尤其是抗体药物产业化关键技术上，除适度资助引进国外大规模、高投入的哺乳动物细胞培养技术外，应重点资助规模适度、投资较小、产能较大、成本较低的符合我国国情的产业化技术，使我国在保密性强、复杂程度高的哺乳动物细胞培养生产技术领域占有一席之地，在抗体工程关键技术的自主创新方面有所突破。

   一个符合我国国情的动物细胞培养产业化生产抗体药物的生产线应有以下特点：一是国家或公司能负担得起，即总投资规模控制在5亿元人民币之内；二是抗体产量能基本满足国内需要，即单一抗体年产量为100千克～300千克级；三是反应器的规模适度，受投资规模的限制，反应器的规模为10个500升反应器；四是使病人用得起药，抗体的生产成本应控制在5000～10000元人民币/克，病人负担的抗体药物费用在1万～4万元人民币。也就是说，在抗体产量与美国等发达国家接近的情况下，投资规模、反应器规模和生产成本等都要低于国外相应指标的10倍，能够实现这一目标的动物细胞高效培养技术，将会对整个生物制药产业产生深远影响。

   这个选择看起来难以实现，但实际上这是我国生物制药尤其是抗体药物产业化发展的必由之路。这样高的技术指标如何达到？只有依靠自主创新，在提高基因工程细胞表达抗体的水平和提高反应器生产抗体的能力方面有所突破。2006年，全球生产型动物细胞培养反应器的总规模为197万升，而哺乳动物细胞表达的蛋白总产量约3800公斤。也就是说，即便培养上清目的蛋白的浓度已达到惊人的1～3克/升的水平，全球反应器的生产能力也只有2克蛋白药物/升反应器。如果我国能将反应器的生产能力提高至20克蛋白药物/升反应器，那么反应器为500升×10规模的生产线就能达到100千克/年的水平。事实上，我国早在1997年在20升反应器中培养表达水平只有5皮克/细胞/天的基因重组CHO细胞生产重组尿激酶原，反应器的生产能力就已达到10克蛋白药物/升反应器的水平。如果采用相关技术培养抗体表达水平在20皮克/细胞/天的工程细胞，则反应器的生产能力可接近50克/升反应器，用500升×10规模的反应器生产抗体的年产量就可以达到250千克/年。因此，这种生产能力和技术指标，我国完全有能力达到